Progeria, maladie génétique : de la découverte du gène à l’essai thérapeutique européen

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La progeria (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome, HGPS) est une maladie rare (une naissance sur environ 8 millions) caractérisée par le vieillissement accéléré des enfants atteints. Les accidents cardiovasculaires ou vasculaires cérébraux sont la cause du décès à un âge moyen de 13 ans et demi (Hennekam, 2006).

En 2003, notre équipe (De Sandre-Giovannoli et al., 2003) et une équipe américaine (Eriksson et al., 2003) ont découvert la mutation responsable de la progeria dans le gène LMNA, codant pour les lamines A et C.

Ces protéines sont des filaments intermédiaires, localisés dans le nucléoplasme où elles constituent la matrice nucléaire, qui contrôle à la fois l’architecture du noyau, l’organisation des chromosomes et le ‘’métabolisme’’ des acides nucléiques (réplication, transcription, réparation…).

Les lamines A et C interagissent aussi avec des protéines de la face nucléoplasmique de l’enveloppe nucléaire et avec les lamines de type B, ancrées dans l’enveloppe, au niveau de la lamina nucléaire.

La mutation la plus fréquente (spontanée, hétérozygote), dite G608G, active un site cryptique d’épissage dans l’exon 11 du préARNm de la lamine A, et provoque la synthèse d’une protéine qui a perdu 50 résidus.

La protéine délétée, ou progérine, ne peut subir un clivage protéolytique. Elle conserve de ce fait son groupement isoprénoïde farnésyl et reste ancrée aux membranes, alors que la lamine A normale perd par clivage ce groupement (Navarro et al., 2006), et prend sa place normale dans la physiologie de fonctionnement du noyau.

Dans autre syndrome progéroïde létal dans la période périnatale, la dermopathie restrictive, notre équipe a découvert qu’une mutation du gène LMNA ou du gène de la protéase ZMPSTE24/FACE1 conduit à la persistance du groupement farnésyl de la prélamine A et aux mêmes conséquences physiopathologiques (Navarro et al., 2006).

La présence de progérine, sa localisation anormale dans le noyau et la désorganisation de la matrice nucléaire qu’elle entraîne a pour conséquence au moins trois dysfonctionnements majeurs dans le fonctionnement cellulaire :

1/ la division cellulaire est ralentie, l’activité de la télomérase qui rallonge après chaque division cellulaire l’extrémité des télomères est perturbée, ce qui perturbe le renouvellement cellulaire, en particulier celui des cellules souches.

2/ la réparation du matériel génétique nécessite également une organisation des chromosomes et de la machinerie enzymatique qui dépend en grande partie de la matrice nucléaire. La réparation de l’ADN ne peut s’effectuer avec la même efficacité que dans les noyaux dépourvus de progérine.

3/ la synthèse protéique, qui dépend également de la bonne organisation de la matrice nucléaire, est perturbée en présence de progérine.

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